Was sind intermittierende Kopfschmerzen?

Kopfschmerzen sind eine relativ häufige Krankheit in unserem Leben. Im Allgemeinen gibt es viele Ursachen für Kopfschmerzen, darunter Neuralgie, Kopfschmerzen durch Bluthochdruck, Kopfschmerzen durch zervikale Spondylose und Erkältungen. Unabhängig von der Ursache der Kopfschmerzen beeinträchtigen sie unser normales Leben und unsere Arbeit. Es ist am besten, indirekte Kopfschmerzen rechtzeitig zu behandeln, um eine Verschlechterung des Zustands zu vermeiden.

Ursachen für intermittierende Kopfschmerzen

Nicht funktionierende Hypophysenadenome sind eigentlich eine Gruppe heterogener Tumoren, von denen die meisten eine Teilungsfunktion (meistens Gonadotropin) haben, ihre Sekretionsfunktion jedoch gering ist und keinen Anstieg des Bluthormonspiegels verursacht. Diese Art von Tumor wird als stilles Adenom bezeichnet.

Einige nicht funktionierende Adenome haben möglicherweise tatsächlich keine sekretorische Funktion und ihr Zellursprung ist unklar. In diesem Fall spricht man von einem nackten Zelltumor oder einem Nullzellenadenom.

Pathogenese

Zur Pathogenese von Hypophysentumoren gibt es zwei Theorien: die Theorie des Hypophysenzelldefekts und die Theorie der hypothalamischen Regulationsstörung. Inzwischen besteht grundsätzlich Einigkeit darüber, dass sich die Entwicklung von Hypophysentumoren in zwei Stadien unterteilen lässt: das Initialstadium und das Promotionsstadium.

Im Anfangsstadium sind Defekte in den Hypophysenzellen selbst die Hauptursache der Erkrankung, während im Fortschreiten der Erkrankung Faktoren wie etwa Regulationsstörungen des Hypothalamus eine große Rolle spielen. Das heißt, eine Hypophysenzelle mutiert, was zur Aktivierung von Onkogenen und/oder zur Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen führt. Dann vermehren sich die monoklonalen mutierten Zellen unter der Förderung interner und externer Faktoren weiter und entwickeln sich allmählich zu Hypophysentumoren.

1. Intrinsische Defekte von Hypophysentumorzellen

Durch den Einsatz molekularbiologischer Techniken ist mittlerweile klar, dass die meisten funktionellen und nicht funktionellen Adenome monoklonal sind und aus der ungehemmten Vermehrung einer einzigen mutierten Zelle entstehen. Ursachen der Mutation sind die Aktivierung von Onkogenen und/oder die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen.

Zu den wichtigsten identifizierten Onkogenen gehören gsp, gip, ras, hst und PTTG, und zu den Tumorsuppressorgenen zählen MEN-1, p53, Nm23 und CDKN2A. Das gsp-Gen wurde in 40 % der GH-Tumoren, 10 % der nicht funktionierenden Adenome und 6 % der ACTH-Tumoren gefunden.

Die Aktivierung des gsp-Gens und des gip2-Gens hemmt die Aktivität der endogenen GTPase, so dass die α-Untereinheit des Gs-Proteins und des Gi2-Proteins kontinuierlich aktiviert werden. Die beiden letzteren können als Produkte des gsp-Onkogens bzw. des gip2-Onkogens angesehen werden.

Diese beiden Onkogenprodukte können direkt die Aktivierung nukleärer Transkriptionsfaktoren wie AP-1, CREB und Pit-1 bewirken, wodurch die Hormonsekretion gesteigert und das Tumorwachstum eingeleitet wird.

Darüber hinaus führt die Aktivierung von Onkogenen zu einem Anstieg der intrazellulären cAMP-Werte, was Cyclin (Zellzyklusprotein) DL und 3 zur Produktion von cdk2 und cdk4 anregen kann, wobei die beiden letzteren den Übergang der Zellen aus der G1-Phase in die S-Phase fördern können.

Erhöhte cAMP-Werte können auch die Aktivierung des Ras-Onkogens induzieren. Das Ras-Onkogen und das cmyc-Gen wirken synergistisch, um die Bindung von pRb und F2F zu verhindern, da die Bindung der beiden letzteren den Zellzyklus behindert. Die Verhinderung der Bindung der beiden beschleunigt den Eintritt der Zelle von der G1-Phase in die S-Phase.

Die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen wie MEN-1 wird durch die Deletion des Allels am Locus 13 (11q13) auf dem langen Arm des Chromosoms 11 verursacht. Die Pathogenese verschiedener Hypophysentumoren beinhaltet die Inaktivierung des Tumorsuppressorgens P16/CDKN2A, und die häufige Methylierung der CpG-Insel dieses Gens ist die Ursache für seine Inaktivierung.

Daher könnte es in Zukunft möglich sein, eine Behandlungsmethode zu entwickeln, um die CpG-Insel von Tumorsuppressorgenen zu demethylieren, ihre tumorsuppressive Wirkung wiederherzustellen und das Behandlungsziel zu erreichen.

2. Parakrine und autokrine Dysfunktion

Hypothalamus-Hypophysen-stimulierendes Hormon und parakrine oder autokrine Hormone in der Hypophyse können bei der Entstehung von Hypophysentumoren eine Rolle spielen. GHRH fördert die GH-Sekretion und die GH-Zellmitose. Ektopische Tumoren, die GHRH absondern, können Hypophysen-GH-Tumoren verursachen.

GHRH fördert die GH-Sekretion und die GH-Zellmitose

Bei Tieren, denen das GHRH-Gen implantiert wurde, kann es zu einer Vermehrung der GH-Zellen kommen, die wiederum Hypophysentumore verursacht. All die oben genannten Punkte deuten darauf hin, dass ein erhöhter GHRH-Spiegel die Bildung von Hypophysentumoren auslösen kann. Bestimmte Wachstumsfaktoren wie FTH-verwandtes Peptid (PTHrP), aus Blutplättchen gewonnener Wachstumsfaktor (PDGF), transformierende Wachstumsfaktoren α und β (TGF-α und TGF-β), IL, IGF-1 usw. werden in verschiedenen Hypophysentumoren in hohen Konzentrationen exprimiert. Sie können das Wachstum und die Differenzierung von Hypophysentumorzellen auf parakrine oder autokrine Weise fördern.

Der Mangel an Nervenwachstumsfaktor (NGF) fördert das Auftreten und die Entwicklung von PRL-Tumoren. Während der Entwicklungsphase der normalen Hypophyse fördert NGF die Differenzierung und Proliferation von Prolaktinzellen.